研究人員已經解開了“Trabectedin（曲貝替定）”繞過癌細胞DNA修複機制的方法，爲量身定做的治療鋪平了道路。

許多癌症治療是通過攻擊癌細胞的DNA來阻止它們的生長。然而，有時癌細胞會找到修複這些治療造成的損害的方法，減少它們的影響。因此，醫生們越來越多地轉向一種被稱爲“精准醫學”的創新癌症治療方法。

這種方法包括選擇與個體癌症的獨特屬性精確匹配的藥物。事實證明，精准醫學在解決爲逃避常規治療而進化而來的癌症方面特別有益。

Trabectedin（曲貝替定）是一種從紅樹海鞘（Ecteinascidia turbinata）中提取的有前景的藥物，在對抗對常規治療産生抗藥性的癌症方面顯示出了潛力。然而，直到現在，其確切的作用機制仍然是難以捉摸的。由韓國基礎科學研究所基因組完整性中心的Son Kook博士和Orlando D. Scharer教授，以及瑞士蘇黎世聯邦理工學院的Vakil Takhaveev博士和Shana Sturla教授共同領導的一項合作努力，揭示了這種神秘化合物的內部工作原理。

Trabectedin如何在癌細胞中誘導DNA斷裂

IBS研究人員使用高度敏感的高通量COMET芯片分析來檢測細胞基因組中形成的斷裂，發現Trabectedin誘導癌症細胞DNA中的持續斷裂。研究人員表明，這些DNA斷裂只在具有高水平DNA修複的細胞中形成，特別是那些運行轉錄偶聯核苷酸切除修複（TC-NER）途徑的細胞。

TC-NER是識別轉錄過程中DNA損傷的重要機制，啓動涉及兩種內切酶ERCC1-XPF和XPG的修複過程。Trabectedin的DNA損傷破壞了這一過程，它允許ERCC1-XPF進行初始切割，但阻斷了XPG的後續作用，從而停止了TC-NER過程。這種對修複過程的破壞導致了長期的DNA斷裂，最終殺死了癌細胞。

對Trabectedin誘導的DNA斷裂模式的分析表明，斷裂在整個基因組中形成，但僅在主動轉錄和TC-NER發生的位點形成。利用對DNA斷裂積累機制的新認識，研究人員試圖確定這些斷裂發生在基因組的哪個位置。這導致了一種名爲TRABI-Seq（用于trabectedin誘導斷裂測序）的新方法的發展，該方法可以精確識別腫瘤細胞DNA中Trabectedin的作用位點。

“ERCC1-XPF的切口在DNA中産生了一個顯著的遊離羟基，使我們能夠對DNA進行測序並定位這些斷裂，”Son博士解釋說。

TRABI-Seq正在各種癌細胞上進行測試，以確定Trabectedin在靶向具有高級DNA修複能力的腫瘤中的療效，這些腫瘤通常與癌基因激活導致的轉錄水平升高有關。希望這些發現將有助于將Trabectedin定位爲識別易感癌症的預測標記物和精確治療的治療選擇。Trabectedin有能力靶向對常規療法有抗性的腫瘤，它可能爲對抗耐藥癌症提供進一步的希望，因爲它具有高度活躍的DNA修複能力。

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