【CMT&CHTV 文獻精粹】

導讀：本文闡述了DESTINY-CRC01研究的結果在HER2陽性轉移性結直腸癌（mCRC）治療領域中的意義。T-DXd作爲一種新型抗體偶聯藥物（ADC），不僅在難治性患者群體中顯示出了卓越的療效，而且其安全性和耐受性也在可控範圍內。

在結直腸癌（CRC）的治療領域，HER2（人表皮生長因子受體2）陽性患者的治療方案選擇面臨著顯著限制。這一亞型的患者由于HER2的過表達，往往預後較差，且對傳統治療手段表現出抵抗性。目前，HER2靶向療法（如曲妥珠單抗聯合拉帕替尼或帕妥珠單抗）雖已應用，但對于那些經曆多線化療後病情繼續進展的mCRC患者，臨床治療選擇仍然非常有限。

針對這一關鍵問題，《Nature Portfolio》雜志于2023年6月發表了一篇具有裏程碑意義的研究——《Final results of DESTINY-CRC01 investigating trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer》（《DESTINY-CRC01：德喜妥單抗治療HER2表達轉移性結直腸癌的臨床研究》），爲HER2陽性mCRC患者開辟了新的治療途徑。

研究方法

DESTINY-CRC01研究是一項多中心、開放標簽、2期臨床試驗，旨在評估德喜妥單抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd）在HER2陽性轉移性結直腸癌（mCRC）患者中的療效和安全性。本研究共納入86名患者，隨機分爲三個隊列：A隊列（HER2陽性，IHC 3+或IHC 2+/ISH+），B隊列（IHC 2+/ISH-），C隊列（IHC 1+）。所有患者每3周接受一次6.4 mg/kg T-DXd治療，直至疾病進展或其他停藥標准出現。

研究結果

療效評估與患者獲益

結果顯示，在A隊列中，T-DXd治療的客觀緩解率（ORR）可達45.3%，這一數值在HER2陽性mCRC患者中的表現尤爲顯著，尤其是在那些已經接受過至少兩種前線治療方案後疾病仍然發生進展的患者群體中。這表明，在每100名接受T-DXd治療的患者中，大約有45名患者的腫瘤體積顯著縮小。

統計表明，所有受試者中位緩解持續時間（mDoR）爲7.0個月，這也證實了T-DXd反應的持久性。此外，中位無進展生存期（mPFS）爲6.9個月，中位總生存期（mOS）爲15.5個月，這些長期療效指標在當前的治療標准下顯得格外突出，爲HER2陽性mCRC患者提供了更長的生存時間和潛在的生活質量改善。

HER2表達水平對療效的影響

對于HER2表達水平較低的B隊列（IHC 2+/ISH-）和C隊列（IHC 1+）患者，T-DXd治療未觀察到客觀緩解，這一發現強調了准確評估腫瘤HER2狀態在治療決策中的重要性。具體數值顯示，B隊列和C隊列的ORR均爲0%，與A隊列形成鮮明對比，進一步證實了HER2狀態對于預測T-DXd療效的關鍵作用。

安全性與耐受性分析

統計表明，T-DXd的安全性結果與既往研究一致。在所有受試者中，最常見的3級及以上不良事件（TEAEs）是中性粒細胞減少和貧血，這些通常與化療相關，且多數情況下可管理。

值得注意的是，8名（9.3%）患者出現了藥物相關的間質性肺病/肺炎（ILD/pneumonitis），其中3例爲致命性事件。這一嚴重不良事件的發生率雖然較低，但需要在臨床實踐中進行嚴格監測和及時幹預。

藥代動力學特征

藥代動力學分析顯示，T-DXd、總抗HER2抗體和藥物載荷DXd的血清暴露量在不同HER2表達水平的患者中是相似的。這一發現對于確保不同患者群體中T-DXd的療效和安全性具有重要意義，提示了T-DXd在不同HER2狀態的患者中可能具有一致的藥代動力學行爲。

總結

DESTINY-CRC01研究的結果在HER2陽性mCRC治療領域中具有劃時代的意義。T-DXd作爲一種新型ADC，不僅在難治性患者群體中顯示出了卓越的療效，而且其安全性和耐受性也在可控範圍內。特別是，T-DXd在A隊列中實現的45.3%的ORR，以及15.5個月的中位OS，爲HER2陽性mCRC患者提供了一種新的治療選擇，有望改變當前的治療範式。同時，B隊列和C隊列中未見緩解的結果，強調了精准醫療在結直腸癌治療中的重要性，提示未來治療策略需要更加個性化和精准化。此外，研究中觀察到的ILD/pneumonitis風險，提醒臨床醫生在使用T-DXd時必須進行嚴格的患者篩選和監測。總體而言，這項研究不僅爲HER2陽性mCRC患者。

參考文獻：

Takayuki Yoshino, Maria Di Bartolomeo, Kanwal Raghav, et al. Final results of DESTINY-CRC01 investigating trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer[J]. Nat Commun. 2023 Jun 7;14(1):3332.

編輯：十六

二審：清揚

三審：應泉

排版：半夏