智人爲何在進化中“擊敗”了尼安德特人？化石 DNA中有答案

Jean-Louis Mergny

古基因組學面臨的最大的障礙，是難以找到保存完好的古人類DNA。此外，現有的大部分遺骨樣本來自多年前的發掘項目，相關檔案記錄不足或缺失。

近年，科學家發現現代歐亞人攜帶2%的尼安德特人基因，于是開始著重研究尼安德特人的滅絕的原因，以及智人（現代人類）爲何得以進化繁衍。

古基因組學通過分析人類遠祖的遺傳信息，洞悉人類的進化曆程。

千萬年來的“自然選擇壓力”（氣候變化、資源匮乏、猛獸襲擊、性選擇、寄生蟲、病原體）在人類的基因信息中留下了痕迹。人類的種種性狀正是在壓力的逼迫下形成。

對尼安德特人 DNA 結構的研究顯示，他們滅絕是因爲智人在自然選擇中的優勢太大。

2016年底，一條消息登上了各大媒體的頭條：歐亞人攜帶大約 2% 的尼安德特人基因。尼安德特是一種在12萬年前居住在歐洲及西亞的古人類，大約4萬年前滅絕。這一發現讓瑞典科學家Svante Pääbo榮獲2022 年諾貝爾獎生理學或醫學獎。Pääbo揭示，尼安德特人是現代人已滅絕的近親，尼安德特人和智人（現代人類）在共存過程中可能進行了交配。Pääbo的研究成果爲一系列課題提供了全新的研究方向，包括尼安德特人爲何滅絕、智人因爲哪些有利因素而得以生存繁衍。

化石DNA蘊含著人類祖先的遺傳信息，是古基因組學的主要研究對象。古基因組學是一門將 DNA 測序技術與古代生物遺骸分析相結合的學科。通過提取和破譯保存在骨骼、牙齒、頭發、種子和木材中的 DNA，科學家可以獲取古生物的遺傳信息，包括我們的遠祖——古人類。

01

化石DNA：來自人類進化早期的寶貴信息

美國生物學家Allan Wilson 是解讀化石 DNA 序列的先驅者。他在 20 世紀 80 年代中期對斑驢DNA成功地進行了測序。斑驢是一種類似斑馬的馬科動物，19世紀滅絕。繼Wilson之後，Pääbo 對埃及木乃伊中保存下來的 DNA 進行了測序，追溯到了更久遠的曆史。法國國家健康與醫學研究院（INSERM）研究主任兼巴黎綜合理工學院生物系主任 Jean-Louis Mergny 解釋道：“盡管 DNA 分子在化學上比 RNA 更穩定，但能否保存幾千年還是個問題。經過科學家們幾十年的努力，如今我們終于可以研究上萬年前的古代 DNA了。” Pääbo獲得諾獎，象征著古基因組學的一次重大突破。Mergny認爲，古基因組學突飛猛進的發展“足以掀起科學革命，使我們能夠‘返回’遙遠的古代。”

Mergny表示：“DNA 的特殊構造和奇異現象讓我癡迷。我在疫情期間閱讀了有關尼安德特人的書籍，並多次參觀巴黎的人類博物館，由此對古代 DNA 産生了濃厚的興趣。”他啓動了一個研究課題，尋找古代基因組中的特殊結構，首先是在病毒中[1][2]，然後是在滅絕的古人類中。

“啓發《侏羅紀公園》的‘科研結果’有誤；琥珀中不可能保存昆蟲 DNA。”

課題以研究丹尼索維亞人和尼安德特人群體爲主，因爲這兩個物種的DNA 庫可供科學家開放獲取。Mergny計劃將這兩種古人類的新陳代謝與智人進行比較，探究古人類因哪些基因差異而在進化中被淘汰。

研究的難點在于化石 DNA非常容易因時間作用、化學物質、微生物、人爲操作失誤而分解或受汙染。Pääbo 在 20 世紀 80 年代首次嘗試研究埃及木乃伊時也遇到了同樣的瓶頸。“他發現，送去測序的樣本中竟然含有實驗室工作人員的基因組。”

更糟糕的是，一些課題組因操作不嚴謹，得出了錯誤的結果，聲稱從琥珀中的昆蟲體內提取出了古代DNA。而正是這一錯誤的結果啓發了《侏羅紀公園》的情節。Mergny指出：“實際上DNA 在琥珀中難以保存，保存數千萬年更是無稽之談。不過，科學是在錯誤中不斷進步的！”

現在實驗室的衛生標准比以往嚴格了許多，樣本汙染風險有所降低，但千萬年前的DNA本身就已支離破碎。然而，挑戰也是機遇。Mergny說：“汙染物DNA一般比較新且完整，化石DNA則呈現碎片化，這一差異使得二者容易區分。”

02

站在達爾文的肩膀上：選擇壓力和免疫變異

千萬年來的“自然選擇壓力”在人類的基因信息中留下了痕迹。氣候變化、資源匮乏、猛獸襲擊、性選擇、寄生蟲、病原體都屬于自然選擇壓力。人類的種種性狀正是在壓力的逼迫下形成。隨著人類不斷適應環境，有利的基因突變得以保存繁衍。在各種自然選擇壓力中，古遺傳學家最感興趣的是重大流行病對人類免疫系統進化的影響。

2022年，科學家發現，歐洲人可能在進化過程中正向篩選了某些免疫系統基因，以更好地抵禦導致黑死病的鼠疫耶爾森氏菌[3]。16 世紀，歐洲有至少 5000 萬人死于黑死病。當年留下的遺傳標記在現代歐洲人身上仍能找到。亞洲、非洲沒有爆發大規模的黑死病，所以亞非人不攜帶這些標記。

2023 年，法蘭西學院巴斯德研究所的兩名生物學家 Gaspard Kerner、Lluís Quintana-Murci發表了一項大型古基因組研究的結果，該研究將 503 個現代歐洲人的基因組與在歐洲大陸發現的2300份來自距今1萬年以內的化石基因組進行了比較，發現近90個基因曾經曆過突變和自然選擇，包括編碼乳糖酶的基因（決定腸胃是否耐受乳品）、控制皮膚色素沉著的基因（使得歐洲人膚色較淺）以及對某些傳染病（例如黑死病）産生免疫反應的基因。

圖片來源：PI France

研究結果表明，基因突變具有雙刃效應：雖然有利于抵抗傳染病，但卻容易導致自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病（糖尿病、克羅恩病）。這種現象被稱爲拮抗性多效性：物種在進化過程中，爲了保證有利性狀在自然篩選中勝出，就不得不做出“妥協”。

03

尼安德特人線粒體DNA的獨特結構

“自然選擇壓力”會在基因信息中留痕，這是Mergny目前課題的理論基礎。他正在分析了尼安德特人的線粒體 DNA，尋找進化留下的遺傳標記以及這種古人類與智人的聯系。

由于Mergny偏好研究構造特殊的“叛逆”DNA，而不是規範的雙螺旋體結構，所以將位于G-四鏈體的原始基因序列作爲了課題的焦點。“G-四鏈體由G-四分體構成，在基因組中充當‘節點’的作用。然而，尼安德特人的線粒體節點比智人的線粒體節點在結構上更複雜。如果他們的線粒體增殖過程與我們類似，那麽複雜的節點意味著增殖會更困難。由于線粒體是細胞的能量中心，線粒體增殖困難就是一種先天劣勢，除非尼安德特人有更有效的酶給節點解旋。”

多年來，科學家們竭盡心力，終于完成了尼安德特人基因組測序工作。未來的研究將以分析他們的核 DNA“節點”爲主。尼安德特人曾面臨著巨大的自然選擇壓力。科學家對其滅絕提出了許多假設，包括：食物中毒、身體承受不了炊煙的毒性、飲食不夠多樣化、過度同類相食等。還有人認爲是尼安德特人的認知能力低下，但這是錯誤的，其實尼安德特人非常有創造力。考古學家Ludovic Slimak認爲，尼安德特人滅絕，只不過因爲我們智人的生存效率太高了，一旦尼安德特人群體縮小，智人便能立刻占領前者的生存空間。

“尼安德特人不是我們長期以來想象的‘愚笨人’。”

Mergny 指出：“古基因組學表明，尼安德特人不是我們長期以來想象的‘愚笨人’，實際情況恰恰相反。”我們現在知道，他們與智人都具有使用語言的潛力，因爲他們的基因組裏也有控制語言發展的基因FOXP2及其啓動子。他們的社會通過從夫居制度（雌性移居到配偶雄性所在的群落生活） [4]，盡可能地避免近親繁殖。他們不僅與智人共同生活，而且還與智人雜交並産生後代。如今歐洲人的基因中明顯可見千萬年前雜交的痕迹。歐洲人的遺傳物質中，平均含有 2% 的尼安德特人 DNA。

世界各地的許多課題組都在關注人類基因組中的尼安德特人 DNA成分。最新的結果表明，來自尼安德特人的等位基因影響著我們的免疫反應[5]、對新冠的易感性[6]、通過皮膚色素沉著抵抗紫外線的能力[7]、睡眠周期[8] 和脂質分解代謝[9]。

古基因組學能揭示人類及其免疫系統的進化曆程，但這一學科最大的障礙就是難以找到保存完好的古人類DNA。歐洲的溫帶或寒冷地區氣候有利于DNA的保存，但熱帶和潮濕地區也曾有滅絕的古人類生活。Mergny說：“人類起源于非洲，若古基因組學卻只能研究歐洲人，結果的代表性不夠強。” 他還指出，古基因組學只有與考古學和古生物學等其他學科相結合，才有意義。考古發現的遺骨往往難以確定具體年代，除非挖掘期間耗費大量時間，采取極其嚴格的操作標准。遺憾的是，現有的大部分遺骨樣本來自多年前的發掘項目，相關檔案記錄不足或缺失。在遺址裏，發現兩塊骨頭距離近，不能夠說明它們來自同一時代，二者的死亡時間可能相隔數百年甚至數千年，需要嚴謹、深入的分析才有可能揭曉真相。

技術的進步無疑將開啓人類基因演變研究的新篇章，讓更多古人類得以發現。Mergny笑稱：“如果我在 20 歲時發現了這片天地，可能就轉行做古基因組學了。”

作者

Samuel Belaud

編輯

Meister Xia

1.https://academic.oup.com/nar/article/51/14/7198/7217046↑

2.Homo sapiens a par exemple cohabité avec le virus de l’hépatite B pendant dix millénaires, comme l’ont montré des travaux parus dans la revue en 2021. Jean-Louis Mergny a repris ces données, pour montrer que chez ce virus qui provoque des infections chroniques, le contenu en motifs inhabituels avait convergé au cours de l’évolution avec celui de son hôte, comme une sorte de « camouflage génétique » pour éviter ainsi d’être reconnu comme matériel étranger. Ses travaux ont été publiés dans la revue Nucleic Acids Research en 2023.↑

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36261521/↑

4.The opposite of matrilocality, where a couple lives in the man’s family.↑

5.https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(15)00485–1↑

6.https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)01706–6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004223017066%3Fshowall%3Dtrue↑

7.https://www.mpg.de/11533845/neandertal-dna↑

8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5630192/↑

9.https://www.nature.com/articles/ncomms4584#:~:text=Metabolic+changes+associated+with+Neanderthal,Europeans%2C+but+not+in+Asians.↑